CARACTERÍSTICAS FUNCIONALES DEL ESOMEPRAZOL

MECANISMO DE ACCIÓN

El esomeprazol bloquea la ATPasa-H⁺/Na⁺ presente en la superficie de la membrana de las células parietales de la mucosa gástrica, que representa la vía final común de la secreción ácida, independientemente de cual sea el agente secretagogo (acetilcolina, gastrina o histamina) (Figura 01). La función fisiológica de la ATPasa-H⁺/Na⁺ (114 KDa) es intercambiar H⁺ por Na⁺ en una proporción 1:1, siendo capaz de promover la secreción de protones incluso contra gradientes (pH = 1) un millón de veces superiores a las concentraciones de H⁺ existentes en la célula parietal en condiciones fisiológicas (pH = 7,4).

Figura 01. La ATPasa-H⁺/Na⁺ es la vía final de la secreción de ácido clorhídrico por la célula parietal gástrica. CCK2: receptores para colecistocinina. [Ca²⁺]i: concentración de calcio intracelular. H2: receptores histaminérgicos H2. M3: receptores muscarínicos M3. 
(Cortesía de: semes.org)

Como otros Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP), el esomeprazol es una base débil muy liposoluble, que tras absorberse en el intestino delgado atraviesa con facilidad las membranas celulares y alcanza la célula parietal gástrica (pH = 7,4). Como se muestra en la (Figura 02), desde aquí, difunde a los espacios canaliculares, donde el pH ácido (2,0-3,0) protona al esomeprazol y lo convierte en un derivado sulfonamido muy hidrofílico, que ya no es capaz de atravesar la membrana de la célula parietal y que, por tanto, se acumula en la luz del canalículo parietal. A este nivel, forma puentes disulfuro con los residuos de cisteína localizados en las posiciones 321, 813 y 892 de la cadena a de la ATPasa-H⁺/Na⁺, formándose así un complejo que inhibe de forma irreversible, no competitiva y dosis-dependiente la actividad del enzima.

Figura 02. Mecanismo de acción de los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP). 
(Cortesía de: semes.org)

Una vez inhibida la ATPasa-H⁺/Na⁺ de la célula parietal, la recuperación de la actividad enzimática implica la síntesis de nuevas moléculas de la enzima por la célula parietal. Este proceso requiere más de 18 horas, lo que explicaría porqué esomeprazol, al igual que otros Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP), mantienen el pH gástrico por encima de 4 más tiempo a lo largo del día que otros fármacos utilizados en el control de la secreción gástrica ácida (p.ej. antihistamínicos H₂, anticolinérgicos). De hecho, los efectos del esomeprazol pueden llegar a durar hasta 4 días tras la administración de una dosis única. En pacientes infectados por Helicobacter pylori, esomeprazol reduce la motilidad de H. pylori, su adhesión a las células epiteliales y la destrucción de éstas y revierte el paso de la forma cocoide a la espiral. También inhibe la ureasa y la ATPasa-H⁺/Na⁺ que crean el medio ácido (pH < 3) que facilita la supervivencia del H. pylori en estómago y duodeno. 

EFECTOS FARMACOLÓGICOS

El control de la acidez intragástrica e intraesofágica previene la lesión de la mucosa digestiva y los síntomas relacionados con la acidez (regurgitación ácida, pirosis, ulceración de la mucosa). La actividad de la pepsina depende del pH gástrico, disminuyendo rápidamente cuando éste aumenta por encima de 4 (Figura 03). Por otro lado, en pacientes con ERGE, la supresión de los síntomas y la cicatrización de la mucosa digestiva se correlaciona directamente con la proporción de tiempo que a lo largo de las 24 horas el pH intragástrico alcanza valores > 4. Además, un pH intragástrico > 3 representa el umbral para la cicatrización de la úlcera duodenal y determina la erradicación del H. pylori. Por todo lo anterior, es evidente que el objetivo terapéutico en los pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) es mantener el pH por encima de 4 el mayor tiempo posible.

Figura 03. A) La actividad de la pepsina depende del pH gástrico, disminuyendo cuando aumenta por encima de 4. B) La cicatrización de la ERGE es proporcional al tiempo que el pH es > 4 a lo largo del día. 
(Cortesía de: semes.org)

Tanto en modelos animales como en pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE), el esomeprazol reduce la acidez gástrica, tanto en condiciones basales como tras estimulación con pentagastrina o histamina. Más aún, esomeprazol inhibe más la secreción inducida por pentagastrina y produce un aumento más rápido y más prolongado del pH gástrico por encima de 4 que omeprazol o R-omeprazol. En la (Figura 04) se muestra como tras 1 ó 5 días de tratamiento con 20 mg/día durante 5 días, el porcentaje de pacientes controlados con esomeprazol es mayor que con omeprazol. En ensayos clínicos comparativos, esomeprazol (20 y 40 mg/día) mantiene el pH intragástrico > 4 durante 12,7 y 16,8 horas, respectivamente, mientras que 20 mg de omeprazol lo hacen durante 10,5 horas (P < 0,001). Estas diferencias explican porque en pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) y Esofagitis Erosiva (EE), esomeprazol produce un mayor porcentaje de cicatrizaciones que omeprazol. En estudios comparativos con otros Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP), esomeprazol (40 mg/día) mantiene el pH gástrico > 4 durante más tiempo que omeprazol (20 mg/día), lansoprazol (30 mg/día), pantoprazol (40 mg/día) o rabeprazol (20 mg/kg).

Figura 04. Inhibición de la secreción ácida estimulada con pentagastrina. 
(Cortesía de: semes.org)

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

El esomeprazol es un profármaco que a pH ácido se activa dando lugar a un derivado sulfonamido hidrófilo que no se absorbe; por este motivo se administra por vía oral con recubrimiento entérico. El esomeprazol se absorbe intensa y rápidamente en el intestino delgado y pasa al torrente sanguíneo, siendo su biodisponibilidad por esta vía (65%) superior a la de omeprazol (53%); además, su biodisponibilidad aumenta tras administración repetida, siendo del 85% al cabo de 5 días de tratamiento. Su acción aparece al cabo de 1 hora y alcanza concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 1-2 horas. Se une a proteínas plasmáticas en un 97%, presenta un pobre volumen de distribución (0,22 L/Kg) y una semivida de 0,8 horas. El esomeprazol se biotransforma en el hígado a través de las isoformas del citocromo P450 CYP2C19 (dando lugar a derivados hidroxi y desmetilados) y, en menor grado, del CYP34A (que produce una sulfona de esomeprazol), eliminándose casi el 80% de la dosis administrada en forma de metabolitos inactivos por orina (sólo un 1% sin biotransformar) y el 20% restante por bilis. El 95% del fármaco administrado se recupera del organismo a las 48 horas de su administración, lo que indica que no existe el peligro de que esomeprazol se acumule tras administración repetida una vez al día. No se ha demostrado que esomeprazol se interconvierta en R-omeprazol en el organismo.

Esomeprazol, omeprazol y R-omeprazol se biotransforman por diversas isoformas del citrocromo P450, pero la participación de las isoformas CYP2C19 y CYP34A es bien distinta (Figura 05). Así, el esomeprazol se biotransforma en un 73% a través del CYP2C19 y el 27% restante a través del CYP3A4, mientras que el 94% del R-omeprazol se biotransforma a través del CYP2C19. Esta diferencia explica porque el esomeprazol presenta un aclaramiento hepático 3 veces más lento (15 μL/min/mg de proteína) que el de R-omperazol (43 μL/min/mg de proteína) u omeprazol.

Figura 05. La biotransformación de Nexium es estereoselectiva. 
Cl: velocidad de aclaramiento del fármaco. 
(Cortesía de: semes.org)

Esta biotransformación más lenta explicaría la mayor biodisponibilidad oral del esomeprazol y, lo que es más importante, porque el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas a lo largo del tiempo (AUC) de esomeprazol es significativamente mayor (P < 0,05) que la de omeprazol a todas las dosis ensayadas (Figura 06). Este hallazgo es muy importante, ya que el grado de inhibición de la secreción gástrica ácida producida por los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) se correlaciona mejor con el AUC que con las concentraciones plasmáticas del fármaco. Es decir, que cuanto mayor sea el AUC, mayor será la cantidad de fármaco que alcance los canalículos de la célula parietal e inhiba la ATPasa-H⁺/Na⁺ y mayor también el control de la secreción gástrica ácida producida. Dado que acabamos de ver que el esomeprazol presenta un AUC mayor que la de omeprazol, es evidente que alcanza mayores concentraciones a nivel de la ATPasa-H⁺/Na⁺. Además, en pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE), la administración de esomeprazol durante 5-7 días se acompaña de una reducción en el efecto de primer paso y en la velocidad del aclaramiento sistémico del fármaco (desde 17 L/hora tras la primera dosis hasta 9 L/hora tras administración repetida). El resultado es que tras administración repetida de esomeprazol, aumentan su biodisponibilidad oral (hasta un 85%), su semivida (1,3 horas) y su AUC. Todos estos cambios se traducen en:

Figura 06. En pacientes con ERGE, los valores del área bajo la curva (AUC) tras la administración de esomeprazol (Nexium) son muy superiores a los de omeprazol. 
(Cortesía de: semes.org)

Un mejor control de la secreción ácida gástrica, una reducción de los síntomas de la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) y un mayor porcentaje de cicatrizaciones de la Esofagitis Erosiva (EE) que el omeprazol, algo que ha sido confirmado en ensayos clínicos comparativos controlados.

Una menor variabilidad interindividual en el aumento del pH intragástrico y una respuesta clínica a esomeprazol más predecible que la observada tras la administración de omeprazol.

REFERENCIAS:

«Farmacología de esomeprazol». Consultado 21/02/2012.